Memantin
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Memantin ist ein Nootropic, doch im Ggs. zu den anderen eher kaum merklichen Nootropics wie Gincko Balboa und Durchblutungsförderern scheint dieses Medikament tatsächlich die Demenz und Alzheimer stoppen zu können.
Des weiteren ist Memantine ein mächtiges Dissoziativum und greift über den NMDA-Rezeptor an....
Der Hersteller sagt:
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Axura 10 mg Filmtabletten.
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Tablette enthält 10 mg Memantinhydrochlorid (entspricht 8,31 mg Memantin). Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM Filmtabletten. Die Filmtabletten sind weiß bis gebrochen weiß, in der Mitte verjüngt, länglich bikonvex mit je einer Bruchkerbe auf Ober- und Unterseite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete Zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Einleitung und Überwachung der Behandlung soll durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz verfügt. Mit der Therapie darf nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Diagnose sollte anhand der aktuellen Richtlinien erfolgen. Erwachsene: Die tägliche Höchstdosis beträgt 20 mg pro Tag. Um das Risiko von Nebenwirkungen zu reduzieren, wird die Erhaltungsdosis durch eine wöchentliche Steigerung der Dosis um 5 mg während der ersten drei Behandlungswochen erreicht. Die Behandlung sollte mit einer Tagesdosis von 5 mg (eine halbe Tablette am Morgen) während der ersten Woche beginnen. Während der zweiten Woche wird eine Tagesdosis von 10 mg (zweimal täglich eine halbe Tablette) und während der dritten Woche eine Tagesdosis von 15 mg (eine Tablette am Morgen und eine halbe Tablette nachmittags) empfohlen. Ab der vierten Woche kann die Behandlung mit der empfohlenen Erhaltungsdosis von 20 mg täglich (zweimal täglich eine Tablette) fortgesetzt werden. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. ─ltere Patienten: Die auf der Basis klinischer Studien empfohlene Dosis für Patienten über 65 Jahre beträgt 20 mg täglich (zweimal täglich 10 mg), wie oben beschrieben. Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Memantin bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gesichert. Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Serum-Kreatininspiegel bis zu 130 ╡mol/l) ist keine Herabsetzung der Dosis erforderlich. Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 40 - 60 ml/min/1,73 m2) muss die Dosis auf 10 mg täglich herabgesetzt werden. Für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung sind keine Angaben verfügbar (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Patienten mit Leberfunktionsstörung: Für die Anwendung von Memantin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind keine Angaben verfügbar (siehe Abschnitt 5.2).
4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen Bestandteile.
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Da für Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance unter 9 ml/min/1,73 m2) keine Angaben verfügbar sind, wird die Anwendung bei diesem Personenkreis nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Epilepsie, Krämpfen in der Anamnese oder bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Epilepsie. Die gleichzeitige Anwendung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Antagonisten, wie Amantadin, Ketamin oder Dextromethorphan, sollte vermieden werden. Diese Verbindungen wirken am gleichen Rezeptorsystem wie Memantin. Daher können unerwünschte (hauptsächlich das ZNS betreffende) Nebenwirkungen häufiger oder in stärkerer Ausprägung auftreten (siehe auch Abschnitt 4.5). Einige Faktoren, die zu einem Anstieg des pH-Werts im Urin führen können (siehe Abschnitt 5.2, äEliminationô), machen u. U. eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich. Zu diesen Faktoren gehören eine grundlegende Umstellung der Ernährung, z. B. von fleischhaltiger auf vegetarische Kost, oder die massive Einnahme von Mitteln zur Neutralisierung der Magensäure. Darüber hinaus kann ein erhöhter pH-Wert auch durch eine renale tubuläre Azidose (RTA) oder schwere Infektionen des Harntrakts mit Proteus-Bakterien verursacht werden. In den meisten klinischen Studien waren Patienten mit kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) und unkontrolliertem Bluthochdruck ausgeschlossen. Demzufolge liegen für Patienten mit diesen Beschwerden nur begrenzte Daten vor, sie müssen daher engmaschig überwacht werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Aufgrund der pharmakologischen Effekte und des Wirkmechanismus von Memantin können die folgenden Wechselwirkungen auftreten: ò Die Wirkungsweise hat zur Folge, dass die Wirkungen von L-Dopa, dopaminergen Agonisten und Anticholinergika bei gleichzeitiger Behandlung mit NMDA-Antagonisten, wie Memantin, möglicherweise verstärkt werden. Die Wirkungen von Barbituraten und Neuroleptika können abgeschwächt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Memantin und den Spasmolytika Dantrolen oder Baclofen kann zu einer ─nderung in der Wirkung dieser Arzneimittel führen, wodurch ggf. eine Anpassung der Dosierung erforderlich wird. ò Die gleichzeitige Anwendung von Memantin und Amantadin sollte vermieden werden, da diese das Risiko einer pharmakotoxischen Psychose birgt. Beide Verbindungen sind chemisch verwandte NMDA-Antagonisten. Dasselbe kann auch auf Ketamin und Dextromethorphan zutreffen (siehe auch Abschnitt 4.4). Ein veröffentlichter Fallbericht weist auch auf eine mögliche Gefahr bei der Kombination von Memantin und Phenytoin hin. ò Bei anderen Arzneimitteln, wie Cimetidin, Ranitidin, Procainamid, Chinidin, Chinin und Nicotin, die das gleiche renale Kationen-Transportsystem wie Amantadin benutzen, besteht ebenfalls die Möglichkeit der Wechselwirkung mit Memantin, und dadurch die potentielle Gefahr eines erhöhten Plasmaspiegels. ò Der Serumspiegel von HCT (Hydrochlorothiazid) kann möglicherweise erniedrigt sein, wenn Memantin gleichzeitig mit HCT oder HCT-haltigen Kombinationsarzneimitteln angewendet wird. Bei In-vitro-Untersuchungen führte Memantin nicht zur Inhibition von CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, Flavin-haltiger Monooxygenase, Epoxydhydrolase und von Sulfatierungen.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Memantin während der Schwangerschaft vor. Tierstudien zeigten ein Potential zur Verminderung des intrauterinen Wachstums bei Exposition, die identisch oder leicht höher war als die beim Menschen (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Memantin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Memantin in die Muttermilch übergeht. Angesichts des lipophilen Charakters der Substanz ist jedoch von dieser Annahme auszugehen. Frauen, die Memantin einnehmen, dürfen nicht stillen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Eine mittelschwere bis schwere Alzheimer-Demenz führt normalerweise zu einer Einschränkung der Verkehrstüchtigkeit und beeinträchtigt die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Darüber hinaus kann Memantin die Reaktionsfähigkeit so weit verändern, dass ambulante Patienten zu besonderer Vorsicht beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen angehalten werden sollten.
4.8 Nebenwirkungen In klinischen Studien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Demenz unterschied sich die Gesamthäufigkeit der Nebenwirkungen nicht von der unter Behandlung mit Plazebo. Die Nebenwirkungen waren gewöhnlich leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die folgende Tabelle enthält eine Übersicht über die häufigsten (> 4% unter Memantin) unerwünschten Ereignisse, die unabhängig von einem ursächlichen Zusammenhang bei der untersuchten Patientengruppe mit mittelschwerer bis schwerer Demenz beobachtet wurden. Bevorzugter Ausdruck (WHO ART) Memantin n=299 Plazebo n=288 Unruhe 27 (9,0%) 50 (17,4%) Zugefügte Verletzungen 20 (6,7%) 20 (6,9%) Urininkontinenz 17 (5,7%) 21 (7,3%) Durchfall 16 (5,4%) 14 (4,9%) Schlaflosigkeit 16 (5,4%) 14 (4,9%) Schwindel 15 (5,0%) 8 (2,8%) Kopfschmerzen 15 (5,0%) 9 (3,1%) Halluzinationen 15 (5,0%) 6 (2,1%) Stürze 14 (4,7%) 14 (4,9%) Verstopfung 12 (4,0%) 13 (4,5%) Husten 12 (4,0%) 17 (5,9%) 4 Häufige Nebenwirkungen (1 - 10% und häufiger als bei Plazebo) bei Patienten unter Memantin- bzw. Plazebo-Behandlung waren: Halluzinationen (2,0 vgl. mit 0,7%), Verwirrtheit (1,3 vgl. mit 0,3%), Schwindel (1,7 vgl. mit 1,0%), Kopfschmerzen (1,7 vgl. mit 1,4%) und Müdigkeit (1,0 vgl. mit 0,3%). Als gelegentliche Nebenwirkungen (0,1 - 1% und häufiger als bei Plazebo) traten Angstzustände, erhöhter Muskeltonus, Erbrechen, Blasenentzündung und gesteigerte Libido auf. Basierend auf Einzelfallberichten ist von Krampfanfällen berichtet worden, vorwiegend bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit bereits Krämpfe aufgetreten sind. 4.9 Überdosierung In einem Fall einer Überdosierung mit Suizidabsicht überlebte der Patient die orale Einnahme von bis zu 400 mg Memantin. Dabei traten Wirkungen auf das zentrale Nervensystem auf (z. B. Unruhe, psychotische Zustände, visuelle Halluzinationen, Vorstadien von Krampfzuständen, Schläfrigkeit, Stupor und Bewusstlosigkeit), die ohne bleibende Folgen abklangen. Bei Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva, ATC-Code: N06DX01. Es gilt zunehmend als erwiesen, dass eine Fehlfunktion der glutamatergen Neurotransmission, insbesondere an den NMDA-Rezeptoren, sowohl zur Ausprägung der Symptome wie auch zum Fortschreiten der Erkrankung bei der neurodegenerativen Demenz beiträgt. Memantin ist ein spannungsabhängiger, nicht kompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist mittlerer Affinität. Memantin blockiert die Wirkung pathologisch erhöhter tonischer Konzentrationen von Glutamat, die zu neuronalen Funktionsstörungen führen können. Klinische Studien: Eine klinische Studie bei einer Gruppe von Patienten, die an mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz litten (MMSE-Gesamtwerte von 3 - 14 bei Studienbeginn), zeigte im Behandlungszeitraum von sechs Monaten positive Effekte der Behandlung mit Memantin im Vergleich zu Plazebo. An dieser doppelblinden, randomisierten und Plazebo-kontrollierten Multicenter-Studie nahmen insgesamt 252 ambulante Patienten (33% Männer, 67% Frauen, Durchschnittsalter 76 Jahre) teil. Die Dosierung betrug 10 mg Memantin zweimal täglich. Die primären Endpunkte umfassten eine Beurteilung des klinischen Gesamteindruckes (Clinicians Interview-Based Impression of Change, CIBIC-Plus) und die Beurteilung der Alltagsfunktionen (Activities of Daily Living Inventory, ADCS-ADLsev). Als sekundärer Endpunkt wurden die kognitiven Fähigkeiten beurteilt (Severe Impairment Battery, SIB). Die Ergebnisse in diesen Bereichen deuten auf eine Überlegenheit von Memantin gegenüber Plazebo hin (Analyse der beobachteten Fälle für CIBIC-Plus: p=0,025; ADCS-ADLsev: p=0,003; SIB: p=0,002). Nach sechs Monaten betrug der Anteil der positiv ansprechenden Patienten (positives Ansprechen prospektiv definiert als Stabilisierung oder Besserung in zwei unabhängigen Bereichen) 29% bei den mit Memantin behandelten Patienten gegenüber 10% bei der Plazebo-Kontrollgruppe (p=0,0004). Bei Anlegen aller drei Kriterien (positives Ansprechen definiert als Stabilisierung oder Besserung in allen drei Bereichen: kognitive Fähigkeiten, funktionaler und globaler Bereich) betrug der Anteil der positiv ansprechenden Patienten 11% in der Memantin-Gruppe gegenüber 6% in der Plazebo-Gruppe (p=0,17). 5
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption: Memantin besitzt eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 100%. Tmax liegt zwischen 3 und 8 Stunden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Resorption von Memantin durch Nahrung beeinflusst wird. Linearität: Studien an Probanden zeigten eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 10 bis 40 mg. Verteilung: Tägliche Dosen von 20 mg führen zu Memantin-Plasmakonzentrationen im Steady-State im Bereich von 70 bis 150 ng/ml (0,5 - 1 ╡mol) mit großen interindividuellen Schwankungen. Bei Anwendung von Tagesdosen zwischen 5 und 30 mg wurde ein mittlerer CSF/Serum-Quotient von 0,52 ermittelt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 l/kg. Etwa 45% des Memantin liegt an Plasmaproteine gebunden vor. Biotransformation: Beim Menschen liegen ca. 80% der Memantin-verwandten Stoffe im Blut als Ausgangssubstanz vor. Die Hauptmetabolite beim Menschen sind N-3,5-Dimethyl-Gludantan, ein Isomerengemisch von 4- und 6-Hydroxy-Memantin, sowie 1-Nitroso-3,5-Dimethyl-Adamantan. Keiner dieser Metabolite zeigt eine Aktivität als NMDA-Antagonist. Bei In-vitro-Untersuchungen konnte kein durch Cytochrom P 450 katalysierter Metabolismus festgestellt werden. In einer Studie mit oral verabreichtem 14C-Memantin wurden im Mittel 84% der Dosis innerhalb von 20 Tagen wiedergefunden, wobei über 99% renal ausgeschieden wurden. Elimination: Memantin wird monoexponentiell mit einer terminalen t╜ von 60 bis 100 Stunden eliminiert. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurde eine Gesamt-Clearance (Cltot) von 170 ml/min/1,73 m2 ermittelt. Ein Teil der renalen Gesamt-Clearance wird dabei durch tubuläre Sekretion erzielt. In der Niere erfolgt ebenfalls eine tubuläre Rückresorption, die wahrscheinlich durch Kationen-Transportproteine vermittelt wird. Bei alkalischem Urin kann die renale Eliminationsrate von Memantin um den Faktor 7 bis 9 reduziert sein (siehe Abschnitt 4.4). Ein alkalischer pH-Wert des Urins kann durch eine grundlegende Umstellung der Ernährung, z. B. von fleischhaltiger auf vegetarische Kost, oder die massive Einnahme von Mitteln zur Neutralisierung der Magensäure verursacht werden. Spezielle Patientengruppen: Bei älteren Probanden mit normaler und verminderter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 50 - 100 ml/min/1,73 m2) wurde eine signifikante Korrelation zwischen der Kreatinin-Clearance und der renalen Gesamt-Clearance von Memantin beobachtet (siehe Abschnitt 4.2). Die Auswirkungen einer Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Memantin wurden nicht untersucht. Da Memantin nur in geringem Umfang metabolisiert wird und die dabei entstehenden Metabolite keine Aktivität als NMDA-Antagonisten aufweisen, sind bei leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik zu erwarten. Pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung: Bei einer Tagesdosis von 20 mg Memantin entspricht der Liquorspiegel (CSF) dem ki-Wert (ki = Inhibitionskonstante) von Memantin, der beim Menschen in der vorderen Großhirnrinde 0,5 ╡mol beträgt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Kurzzeitstudien an Ratten induzierte Memantin, wie andere NMDA-Antagonisten auch, Vakuolenbildungen und Nekrosen des Nervengewebes (Olney-Läsionen), jedoch nur nach Dosierungen, die zu sehr hohen Spitzenkonzentrationen im Serum führten. Der Vakuolisierung und Nekrotisierung gingen Ataxie und weitere präklinische Anzeichen voraus. Diese Wirkungen wurden weder in Langzeitstudien bei Nagern noch bei anderen Versuchstieren beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden Augenveränderungen inkonsistent (d.h. nicht durchgängig in allen Studien) bei Nagern und Hunden beobachtet, jedoch nicht bei Affen. Bei speziellen ophthalmoskopischen Untersuchungen in klinischen Studien mit Memantin wurden keine Augenveränderungen festgestellt. Bei Nagern wurde eine Störung des Phospholipidhaushalts in Lungenmakrophagen, die auf Akkumulation von Memantin in Lysosomen zurückzuführen ist, beobachtet. Diese Wirkung ist von anderen Arzneimitteln, die kationisch-amphiphile Eigenschaften besitzen, bekannt. Möglicherweise besteht eine Beziehung zwischen dieser Akkumulation und der beobachteten Vakuolenbildung in den Lungen. Diese Wirkung wurde nur unter hoher Dosierung bei Nagern festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt. Die Prüfung von Memantin in Standard-Tests ergab keine Genotoxizität. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten gab es keine Hinweise auf Kanzerogenität. Memantin hatte bei Ratten und Kaninchen keine teratogene Wirkung, selbst bei für die Muttertiere toxischen Dosen. Darüber hinaus zeigte Memantin keine negativen Wirkungen auf die Fertilität. Bei Ratten wurde ein vermindertes Wachstum der Feten beobachtet bei Exposition mit identischen oder etwas höheren Spiegeln als denen, die beim Menschen bei therapeutischer Anwendung erreicht werden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Tablettenkern: Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Talkum Magnesiumstearat Tablettenfilm: Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) Natriumdodecylsulfat Polysorbat 80 Talkum Triacetin Simethicon-Emulsion 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 4 Jahre. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Keine besonderen Lagerungshinweise. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Blisterpackungen mit entweder 7, 10, 14 oder 20 Tabletten pro Blisterstreifen (Alu/PP). Es liegen Packungsgrößen mit 28, 30, 50, 56, 100, 112 oder 1000 (20 x 50) Tabletten vor. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 7 6.6 Hinweise für die Handhabung Keine speziellen Hinweise. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstr. 100 D-60318 Frankfurt/Main Deutschland 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/02/218/001 EU/1/02/218/002 EU/1/02/218/003 EU/1/02/218/007 EU/1/02/218/008 EU/1/02/218/009 EU/1/02/218/010 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERL─NGERUNG DER ZULASSUNG 17/05/2002 10. STAND DER INFORMATION 8
